細(xì)胞修復(fù)DNA損傷新機(jī)制揭示

3月30日發(fā)表在《自然》和《自然·通訊》上的兩項(xiàng)新研究，為細(xì)胞如何持續(xù)修復(fù)其DNA中的受損部分提供了一幅全新的圖景，引發(fā)對(duì)DNA修復(fù)領(lǐng)域的一些基本理論的重新思考。

由美國(guó)紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院研究人員領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)工作圍繞DNA分子展開。DNA分子很容易受到細(xì)胞新陳代謝、毒素和紫外線的破壞。由于DNA受損可能導(dǎo)致有害的DNA突變和死亡，因此細(xì)胞進(jìn)化出了DNA修復(fù)機(jī)制。然而，該領(lǐng)域的一個(gè)重大的懸而未決的問題是，這些細(xì)胞如何在未損壞的DNA的“廣闊領(lǐng)域”中快速搜索并找到罕見的損傷區(qū)域。

過去的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一種重要的搜索機(jī)制——轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)（TCR）依賴于RNA聚合酶，這是一種沿著DNA鏈向下運(yùn)動(dòng)的大型蛋白質(zhì)機(jī)器（復(fù)合體），它在將指令轉(zhuǎn)錄成RNA分子時(shí)讀取DNA“字母”的密碼，然后RNA分子指導(dǎo)蛋白質(zhì)的構(gòu)建。然而，研究人員表示，此前被廣泛接受的觀點(diǎn)，甚至包括獲得2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的研究，都誤解了TCR機(jī)制。

此前研究認(rèn)為，TCR在修復(fù)中發(fā)揮的作用相對(duì)較小，因?yàn)樗蕾囉谝粋€(gè)假定的TCR因子，該因子對(duì)DNA修復(fù)只有微小的貢獻(xiàn)。而全基因組修復(fù)（GGR），被認(rèn)為掃描和修復(fù)了大部分DNA而不依賴于轉(zhuǎn)錄。這兩個(gè)過程都被認(rèn)為為核苷酸切除修復(fù)（NER）奠定了基礎(chǔ)。

然而，兩項(xiàng)新研究一致認(rèn)為，基于對(duì)活大腸桿菌細(xì)胞DNA修復(fù)的首創(chuàng)多階段分析，大多數(shù)NER是與RNA聚合酶偶聯(lián)，后者掃描整個(gè)細(xì)菌遺傳密碼以尋找損傷區(qū)域。

發(fā)表于《自然》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，RNA聚合酶是組裝整個(gè)NER復(fù)合體的支架，也是DNA損傷的主要傳感器。結(jié)果表明，NER的主要酶UvrA和UvrB不能自行定位大多數(shù)病變，而是通過RNA聚合酶?jìng)鬟f給它們。

第二項(xiàng)發(fā)表于《自然·通訊》雜志的研究則表明，蛋白質(zhì)Rho可發(fā)出信號(hào)，告訴RNA聚合酶停止讀取全基因信息。實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)菌的細(xì)胞抑制了蛋白質(zhì)Rho的活動(dòng)，這意味著停止信號(hào)減弱，因此RNA聚合酶會(huì)繼續(xù)讀取，并將修復(fù)酶?jìng)鬟f到整個(gè)基因組中遇到的DNA損傷的地方。

《自然》雜志研究報(bào)告的第一作者、努德勒實(shí)驗(yàn)室博士后學(xué)者比諾德·巴拉蒂博士說，根據(jù)新發(fā)現(xiàn)推測(cè)，包括人類細(xì)胞在內(nèi)的真核生物也在全基因范圍內(nèi)使用RNA聚合酶進(jìn)行有效的修復(fù)。未來，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃確認(rèn)是否存在適用于全基因的TCR，如果得到證實(shí)，將探索未來是否可以安全地促進(jìn)修復(fù)DNA損傷，從而對(duì)抗衰老或疾病。（實(shí)習(xí)記者張佳欣）